Plusieurs causes parfaitement rationnelles peuvent expliquer de nombreux cas de supposé vampirisme.
Parmi les causes invoquées, citons :
* la rage : la rage a été comparée au vampirisme par les fortes similitudes dans les symptômes et les comportements de ceux qui en sont atteints :
o la rage développe un comportement agressif notamment par la morsure et déforme le visage, pouvant laisser apparaitre les dents ;
o la rage donne un teint pâle à qui en est atteint ;
o la rage peut être véhiculée par des chauves-souris ;
o les patients rabiques souffrent d'hyperesthésie en fin de vie (sensibilité à la lumière, peur de la lumière du jour) ;
o les patients rabiques souffrent d'hydrophobie (peur des liquides, donc de l'eau bénite) ;
o les patients rabiques peuvent souffrir d'hypersensibilité aux odeurs fortes, comme par exemple celle de l'ail ;
o la rage peut entraîner des insomnies donc une forte activité la nuit ;
o la rage se propage, entre autres par la morsure ;
o enfin, une épidémie de rage a sévi en Europe de l’Est au moment des premiers récits de vampires ;
* la Xeroderma pigmentosum qui est à proprement parler la maladie des vampires ;
* l'hyperesthésie : les malades craignent les lumières trop dures (celle du soleil), et les fortes odeurs (celle de l'ail) ;
* l'hydrophobie : les malades avancés ont d'insoutenables sensations de brulure en cas de contact avec l'eau (avec l'eau bénite) ;
* les insomnies : les malades souffrent d'insomnie (les vampires ne vivent que la nuit) ;
* la catalepsie ;
* un enterrement accidentel : voir le cas d’Alexandre Anderson, rapporté par Colin de Plancey ;
* la porphyrie. C'est un déficit d'une des enzymes intervenant dans la dégradation de l'hémoglobine. C'est une maladie congénitale très rare (un cas sur 200000). Une des porphyries se manifeste généralement par une urine qui vire au rouge après exposition à la lumière, une autre par une hyperpilosité (hypertrichose) et une autre par des malformations dentaires. Cependant, la « maladie du vampirisme », que l'on peut trouver chez certaines personnes en Transylvanie et en Roumanie, ou dont la lignée génétique remonte à des personnes originaires de ces contrées, n'a aucun lien avec la porphyrie ;
* le lupus erythematosus ;
* les terres riches en arsenic. Les eaux arsenicales préservent les corps, ce qui peut expliquer certains cas de cadavres préservés. Les cas les plus célèbres de vampirisme sont signalés en terre orthodoxe, où la non-putréfaction est signe diabolique (au contraire du catholicisme qui la considère comme un signe divin) ;
* la tuberculose : la propagation du vampirisme ressemble beaucoup à celle de la tuberculose.
* les propriétés de l'ail, qui fluidifie le sang et empêche la coagulation.